Tianqiao & Chrissy Chen Institute – Change perception, change your world | Chen Institute

研究发现一种大脑分子，该分子可以充当动物环境中其他生物的“温度计”，斑马鱼通过机械感受和水流运动“感觉”其他人的存在，这一过程释放了脑内激素。 目前对于大脑系统是如何感知社会环境知之甚少，为了探究神经元基因是否对社会环境的急剧变化做出反应，研究员在不同的时期将斑马鱼单独或与其亲戚一起饲养，他们使用RNA测序来测量数千种神经元基因的表达水平。 结果发现在社交隔离环境中饲养的鱼类，其少数基因表达存在一致的变化，其中之一是甲状旁腺激素2（pth2），该基因编码大脑中一种相对未知的肽。pth2表达不仅追踪了其他人的存在，还追踪了他们的密度。令人意外的是，当斑马鱼被隔离时，pth2在大脑中消失了，但是当把其他鱼加到鱼缸后，其pth2的表达水平迅速升高，就像温度计读数一样。研究还证实了控制pth2表达的感觉方式不是视觉，味觉或嗅觉，而是机械感觉（受试鱼感受到其他鱼类的身体移动）。 该研究表明相对未开发的神经肽Pth2可能具有令人惊讶的作用，它可以追踪并响应动物社交环境的种群密度。很明显，其他动物的存在会对动物获得资源和最终生存产生重大影响-因此，这种神经激素很可能会调节社交大脑和行为网络。

据对311位个体所做的一项研究披露，科学家们发现，与健康对照组相比，有3种噬菌体、47种细菌和50种粪便代谢物在重度抑郁症（MDD）患者体内的丰度明显增多或减少。这些发现提供的证据表明，MDD或以肠道微生物组失调为特征。Y研究人员还根据他们发现的MDD的细菌、病毒和代谢特征推出了一组标记物指标，后者可有效地区分MDD患者和对照组。一种类似的基于生物标记物的诊断工具或可帮助医生更好地诊断MDD，从而为临床访谈提供指南，而这些访谈常会导致误诊。虽然先前的研究已经观察到MDD患者存在肠道微生物组紊乱，但研究人员尚未发现那些在这一常见精神疾病患者中有所不同的细菌种类，也未就肠道病毒是否也在MDD中失调进行研究。为更多地了解MDD如何特异性地影响肠道中细菌和病毒群落以及粪便代谢特征，分析了采自156名MDD患者和155名健康对照者的311个粪便样本中的基因物质，并对粪便代谢物进行了大规模的气相色谱-质谱分析。研究人员发现，与对照相比，MDD患者的细菌组成存在明显差异，观察到MDD患者的细菌组成中含有较多的属于拟杆菌属的细菌，而属于布劳特氏菌属和真细菌的细菌则减少。肠道微生物组中有更多的拟杆菌或能解释以前的观察结果，即MDD患者的细胞因子水平增加、炎症增加，而布劳特氏菌减少则会导致抗炎作用丧失。虽然研究人员在MDD和对照组间没有发现病毒组成存在明显差异，但他们确实发现，MDD患者体内有3种噬菌体的丰度下降。作者建议未来的研究应探索这些噬菌体的作用。

近日，南京大学生命科学学院、医药生物技术国家重点实验室和脑科学研究院朱景宁教授团队在强迫症和焦虑症共病的神经机制和潜在改善靶点的研究中取得重要进展。该课题组在其近年来对下丘脑调控基底神经节环路功能系列研究的基础上，新构建了HDC-Cre大鼠（HDC为体内催化组胺合成的关键酶），并发现选择性激活中枢组胺能神经系统的唯一起源下丘脑结节乳头体核（TMN）到伏隔核（NAc）核心部的组胺能直接神经投射能够通过作用于突触前H3受体，改善由急性束缚应激诱导的焦虑和强迫症样行为。NAc核心部中的组胺H3受体作为突触前异身受体发挥选择性抑制谷氨酸能而非GABA能突触传递的作用。尽管组胺H3受体在来自内侧前额叶皮层的前边缘皮层（PrL）、基底外侧杏仁核（BLA）和腹侧海马（vHipp）的谷氨酸能神经投射的轴突末梢均有表达，但光遗传学和化学遗传学选择性操控表明，只有PrL-NAc通路才是NAc核心部谷氨酸能神经传入中唯一同时介导焦虑和强迫症样行为的神经环路。抑制PrL-NAc谷氨酸能神经环路可预防急性束缚应激诱发的焦虑伴强迫症样行为，而组胺或H3受体选择性激动剂RAMH则可显著改善光激活PrL-NAc谷氨酸能神经环路诱导的焦虑伴强迫症样表型。 该研究成果揭示了一条介导强迫症和焦虑症共病的PrL-NAc谷氨酸能神经环路，而该环路受到组胺H3突触前异身受体的调控。这一成果将为临床认识强迫症和焦虑症共病发生发展的病理生理机制、深部脑刺激NAc治疗难治性强迫症和焦虑症的神经机制以及靶向突触前H3受体潜在治疗策略的研发提供了全新的视角。

该研究通过表观遗传重编程（epigenetic reprogramming）技术，成功恢复动物年轻的表观遗传信息，该实验的成功也证明了安全地逆转视网膜等复杂组织的衰老并使其生理功能恢复年轻的可能性。 该小组使用腺相关病毒（AAV）作为载体，将三个恢复细胞年轻的基因-Oct4，Sox2和Klf4传递到小鼠的视网膜中。 这三个基因，连同第四个基因（未在这项研究中使用）一起被称为山中因子。 该治疗对眼睛有多种有益作用。首先，它促进了视神经损伤小鼠视神经损伤后的神经再生；其次，它逆转了具有模仿人类青光眼状况的动物的视力丧失；第三，它可以逆转没有青光眼的衰老动物的视力丧失。 在将这项技术推广到人类实验之前，研究仍需在未来的实验中验证其可重复性（包括不同的动物模型），尽管如此，这项研究从概念上证明了，通过安全可控的体内重编程，衰老或受损的细胞能够恢复其年轻的表观遗传功能，为未来设计一系列与衰老相关的疾病疗法提供了富有前景的途径。

Tau蛋白聚集成纤维状结构是阿尔茨海默氏病以及其他几种神经退行性疾病的主要致病环节之一。该研究基于最近关于tau蛋白容易”液-液”相分离（LLPS）的报告，展开了对疾病相关突变，LLPS和tau纤维化之间的关系的探索。 这项研究的数据表明，与之前不同，假重复区域内的致病突变不会影响tau441形成液滴的倾向，然而，LLPS确实极大地促进了纤维状聚集体的形成，并且这种效应对于具有疾病相关突变的tau441变体尤其显着。更重要的是，这项研究揭示了以前未知的机制，LLPS可以通过该机制调节包含不同聚集倾向的tau亚型的混合物的纤维化速率。这种调节是由于蛋白质在LLPS条件下的独特特性所致，在该条件下，浓缩相中所有tau变体的总浓度恒定。因此，缓慢聚集的tau亚型的比例增加逐渐降低了具有高聚集倾向的亚型的浓度，从而降低了其纤维化速率。 这种调节机制可能与tau蛋白病的表型变异性直接相关，因为在不同疾病中大脑中快速聚集和缓慢聚集的tau亚型的比率存在很大差异。

新的研究发现，一种试验药物可以逆转与年龄相关的小鼠记忆功能下降。该药物为ISR抑制剂类药物，目前已在实验室中显示出可逆转唐氏综合症患者的认知功能障碍，在创伤性脑损伤后恢复记忆功能以及增强健康动物的认知能力。 研究人员训练年长的小鼠通过找到一个隐秘的平台，然后从水迷宫逃脱，这项任务通常对年长的小鼠来说很难做到，但在训练过程中每天接受小剂量ISR抑制剂的小鼠以及年轻的小鼠，它们都能完成这项任务，且完成情况都比未接受ISR抑制剂的年长小鼠好。然后，研究人员测试了这种认知恢复现象可以持续多久，以及是否可以推广到其他认知技能上。在最初的ISR抑制剂治疗几周后，他们训练同样的小鼠走出迷宫，迷宫的出口每天都在变化，这是针对测试年长小鼠的心理灵活性。结果显示，三周前接受ISR抑制剂短暂治疗的小鼠仍然表现出年轻时的水平，而未接受治疗的小鼠则继续被困。 为了了解ISR抑制剂如何改善脑功能，研究人员在给动物单剂量ISR抑制剂的一天后，研究了海马细胞的活动和解剖结构，海马是在学习和记忆中起关键作用的大脑区域。他们发现神经元衰老的共同特征几乎在一夜之间消失了：神经元的电活动变得更加明快，并对刺激做出了反应，细胞与周围的细胞表现出更强的连通性，同时还表现出与彼此之间形成稳定连接的能力。